Un estudio argentino, realizado en modelos de investigación con gusanos y ranas, podría ser instrumental para entender la causa de ciertos autismos y síndromes como el de CHARGE que afecta a alrededor de 1 de cada 10.000 personas. El estudio fue publicado en la reconocida revista “Proceedings” de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos (PNAS). Científicos del CONICET y de la UBA demostraron la función conservada del gen Chd7 en gusanos Caenorhabditis elegans y ranas Xenopus laevis, dos modelos que se emplean para comprender procesos biológicos fundamentales en invertebrados y vertebrados respectivamente.
“El gen chd-7 tiene su equivalente en los genes humanos Chd7 y Chd8 que cuando tienen mutaciones (alteraciones en su secuencia) causan los síndromes de CHARGE y Kallman y ciertos autismos. La disección genética del papel de Chd-7 en ambos modelos puede ayudar a definir los eventos moleculares y celulares que contribuyen a estas patologías”, afirma Daniel Hochbaum, líder del estudio e investigador del CONICET en el Departamento de Biodiversidad y Biología Experimental de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA (DBBE- UBA). Por ejemplo, en el síndrome de CHARGE, mutaciones en el gen CHD7 provocan cardiopatías, malformaciones craneofaciales, sordera y otras complicaciones.
En un primer paso, los investigadores realizaron experimentos con Caenorhabditis elegans y descubrieron que el gen chd-7 regula una reacción en cadena de moléculas conocida como la “vía de señalización de TGF–β”, responsable en parte de la síntesis de la matriz extracelular, una estructura que le da soporte a las células. “También encontramos que, en condiciones normales, TGF-β regula la producción de colágenos que en el gusano forman parte de la cutícula (exoesqueleto). Por lo tanto, el bloqueo del gen chd-7 producía cambios en los niveles de colágenos y los gusanos eran más pequeños”, indicó el biólogo molecular Martín Jofré, becario doctoral del CONICET en el DBBE-UBA y primer autor del artículo.
“Este dato es relevante porque en el síndrome de CHARGE, las deformaciones craneofaciales están asociadas a alteraciones del cartílago conformado por colágeno y otros componentes. Sería interesante comprobar si en estos pacientes el gen Chd7 también desregula vías de señalización similares a TGF-β y de ese modo explorar el diseño de terapias que corrijan esa alteración molecular y, por ende, esa complicación clínica”, agregó Jofré.
En una segunda etapa del trabajo, los equipos de Hochbaum y la María Cecilia Cirio, investigadora del Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE, CONICET-UBA), comprobaron que los mismos mecanismos están conservados en ranas Xenopus laevis. “La inhibición del gen Chd-7 desregula TGF-β y causa deformaciones craneofaciales en estos invertebrados. Comprobamos que el bloqueo de ese gen frenaba la producción de colágeno. Y lo más sorprendente de todo es que no solo rescatamos o ‘corregimos” la deformación craneofacial al agregar un colágeno llamado ‘col2a1’ sino que también disminuimos la mortalidad”, señaló Hochbaum, investigador del CONICET quien hizo su postdoctorado en la Universidad de Pittsburgh entre 2004 y 2013.
“Si un gen se conserva desde los gusanos Caenorhabditis elegans hasta humanos se trata de un gen importante. En general, cuando hay mutaciones en genes conservados es cuando se producen las enfermedades. Por eso decidimos empezar a estudiar la función de chd-7 en modelos animales de investigación, para ver si aprendíamos algo de lo que podría estar pasando en humanos”, afirma Hochbaum. Y concluyó: “No hay forma de diseñar un fármaco contra una enfermedad si no se sabe qué está pasando a nivel molecular. Con este estudio estamos aportando información sobre alteraciones de procesos moleculares que podrían ser el punto de partida para comprender lo que ocurren en pacientes con síndromes de neurodesarrollo”.
Del trabajo también participaron Luciana Godoy y Esteban Salvatore, del DBBE- UBA; Ailen Cervino, del IFIBYNE; Fabiana Rossi, del CONICET y de la Universidad Austral; Dane Hoffman y McKenzie Grundy, del Instituto de Investigación Magee-Womens, en Pittsburgh, Estados Unidos; Sijung Yun, del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de Estados Unidos; y Gabriella Hahnm, Arjumand Ghazi, Francis Amritm Donna Stolz y Judith Yanowitz de la Universidad de Pittsburgh.